新华深读｜大脑也怕“超载”

你知道吗？就在(zài)此刻，你的(de)皮肤和心脏正以不同的节奏(jiézòu)悄悄变老。想象一下，这两种不同的衰老节奏就像你身体里同时(tóngshí)运行的两种“衰老时钟”——一种时钟的秒针随着每一次细胞的快速(kuàisù)分裂而滴答作响，记录着生长的痕迹，“皮肤时钟”便属于这一种；另一种时钟的时针则缓慢移动，铭刻着长年累月辛勤工作(xīnqíngōngzuò)带来的磨损，例如“心脏时钟”。

实际上，这种(zhèzhǒng)“不同步衰老”现象遍布我们身体的各个部分——有些器官似乎总比其他器官更早(zǎo)显现老态。这究竟是为什么呢？

近日(jìnrì)，中国科学院(zhōngguókēxuéyuàn)上海营养与健康研究所李昕团队揭开了这个谜团，相关研究成果发表在《自然·衰老》期刊。研究发现(fāxiàn)，我们身体的“能量工厂”——线粒体内部编码了一套“双相分子时钟”，这意味着我们体内的细胞(xìbāo)会通过两种截然不同的模式(móshì)记录时间的流逝，同时也解释了我们身体的不同器官为何会“异步衰老”。

线粒体时钟揭示器官异步衰老的奥秘 图片来源：作者

科学侦探：追踪线粒体的(de)“衰老密码”

为了揭示这两个截然不同的(de)衰老时钟，研究员展开了一项富有挑战的科学(kēxué)探索，如同侦探一般在细胞深处搜寻线粒体的衰老密码。

“案发现场”——线粒体(xiànlìtǐ)基因组：线粒体非常独特，它们被认为是远古细菌与宿主(sùzhǔ)细胞共生演化的(de)产物，自身拥有(yōngyǒu)小小的环状 DNA，独立于细胞核 DNA 大家庭之外。这赋予了其独有的特性，例如，线粒体 DNA 缺乏结构上与其紧密结合的蛋白质的保护，DNA 损伤修复的效率较低，导致它的突变率高达细胞核 DNA 的 100 到 1000 倍。这种高突变率使得(shǐde)线粒体 DNA 就像精密的光盘，记录着(zhe)生命历程(lìchéng)中微小损伤的累积。

“破案工具”——罕见变异识别(shíbié)技术：这一技术就(jiù)像“基因组放大镜”，可以精准定位发生突变的线粒体 DNA 区域。研究(yánjiū)员选取(xuǎnqǔ)了(le) 838 名 20—70 岁的健康个体作为研究对(duì)象，通过对其 47 种(zhǒng)不同组织（涵盖皮肤、心脏、大脑等）的高通量测序（一种检测DNA及其产物序列的技术）数据进行分析，实现了对线粒体 DNA 低频突变的深度挖掘(wājué)。最终，我们捕捉到仅存于小部分细胞的线粒体 DNA 的微小变化（这种现象称为线粒体 DNA 的异质性），并绘制出迄今最全面、系统的人体组织特异性线粒体突变“衰老(shuāilǎo)图谱”。

科学发现：人(rén)体内的两套“衰老时钟”

衰老并非一个简单且统一的整体衰退过程，而是一个复杂的双轨演化进程(jìnchéng)。线粒体“双相分子(fènzǐ)时钟”的提出，为我们理解这种复杂性以及不同器官为何会呈现独特的衰老轨迹提供(tígōng)了全新视角。

实际上，人体器官衰老方式的(de)差异，反映了其(qí)细胞内线粒体通过两种截然不同(jiéránbùtóng)的途径积累突变，而不同途径的选择又在很大程度上取决于(qǔjuéyú)这些组织自身的功能特性。让我们以“双相分子时钟”为透镜，再来重新认识不同类型器官的衰老过程：

“快闪族”器官(qìguān)（如皮肤、消化道、肝脏等增殖性组织）：这些器官的细胞会持续更新换代。研究表明，在(zài)每一代细胞分裂过程中(zhōng)，线粒体 DNA 随机产生的复制错误会被传递(chuándì)下去，并在组织内不断(bùduàn)积累。这就像一个电脑程序，每次更新（细胞分裂）时都会引入一些小 bug（突变），日积月累，这些 bug 不断增加，就可能导致功能(gōngnéng)故障，甚至“系统崩溃”（即(jí)组织功能障碍或肿瘤发生）。这些随机产生且通常具有破坏性的突变持续累积，如同为这类器官的衰老进程装上了(le)精密的“计时器”。

“长跑(chángpǎo)选手”器官（如心脏、大脑(dànǎo)、肌肉等终末分化组织）：这些辛勤(xīnqín)运作的(de)器官在发育(fāyù)成熟后基本不依赖细胞分裂来进行自我维护。它们衰老的特征表现为突变主要集中在线粒体(xiànlìtǐ) DNA 的特定“热点”区域，尤其是线粒体 DNA 复制调控区域。这显然不同于整个电脑程序更新(gēngxīn)（细胞分裂）产生的 bug，更类似于 CPU 等高能耗区域（线粒体 DNA 复制调控区域）由于长期运行压力（线粒体更新换代及 DNA 复制）而产生的特定“电路板烧蚀(shāoshí)”（热点突变）。这种“确定性损伤热点”模式，记录着这类(zhèlèi)器官高代谢活动积累的“磨损”。

线粒体 DNA 突变随衰老积累的两种模式 图片来源：作者

此外，另一项有趣的发现是，氧自由基（ROS）常常被认为(rènwéi)通过氧化损伤(sǔnshāng)来驱动衰老，虽然 ROS 相关的损伤确实存在(cúnzài)，尤其是在高能耗组织的特定损伤位点，但它(tā)并不会像其他类(lèi)型的突变那样随着年龄的增长而在线粒体中累积。这可能表明，我们的细胞拥有高效的机制来修复或清除(qīngchú)这类损伤，或者与复制错误和热点突变相比，它造成的突变负荷并不突出。

线粒体时钟的这种“双相性(xìng)”就像(xiàng)一枚硬币的两面(liǎngmiàn)：增殖(zēngzhí)组织的“时间之熵”与代谢组织的“空间之损”。这种“双相”特性巧妙地统一了衰老研究中两个曾被分别讨论的概念：“复制衰老”（与细胞分裂极限(jíxiàn)相关）和“代谢衰老”（与能量产生和损伤相关），共同构成了衰老的全景图谱。

未来已来：定制你的抗衰老方案(fāngàn)

正如李昕研究员所说：“线粒体时钟”为我们提供了(le)一个新的(de)衰老研究工具，相当于为每个器官配备(pèibèi)了专属时序相位的“衰老 GPS”。展望未来，我们或许能通过对特定标志物的精密分析，来评估各个器官的生物学年龄和衰老轨迹，有望在症状(zhèngzhuàng)出现之前(zhīqián)就预测出患上衰老相关疾病的风险。

同时，理解不同器官(qìguān)的不同衰老方式，也为制定靶向性(xìng)策略打开了思路。对于“快闪族”器官（如皮肤和肠道），未来(wèilái)的干预措施可能(kěnéng)聚焦于提高 DNA 复制的保真度，或增强针对(zhēnduì)这些广泛突变的修复机制；对于“长跑选手”器官（如心脏和大脑），干预策略则可能包括(bāokuò)保护这些特定的脆弱位点，或更好地管理细胞能量需求以减少磨损。

这项研究揭示(jiēshì)了(le)“线粒体双相时钟”机制——就像为人体装上了精密的“衰老 GPS”，为我们理解和应对器官差异性衰老提供了一个(yígè)强有力的全新(quánxīn)框架。它不仅为我们提供了一个巧妙的视角，得以(déyǐ)窥见器官衰老的复杂过程，更重要的是为未来医学开辟了新路径。通过解读这些来自细胞内部的“衰老密码”，我们有望开发(kāifā)出更早期的疾病预警方法，以及针对特定器官的精准干预策略。

这些“线粒体时钟”的(de)滴答声，是身体向我们传递的重要信息，而科学家们正在(zài)学习如何破译它的含义，以期最终(zuìzhōng)实现健康老龄化的美好愿景。这项(zhèxiàng)研究的终极目标并非追求长生不老(chángshēngbùlǎo)，而是要实现“老而不衰”，让人类在延年益寿的同时，拥有更健康的身体、更高的生活质量。

作者丨王振国 中国科学院上海营养(yíngyǎng)与健康研究所